К началу Великой Отечественной войны советскую границу с Румынией в районе Молдавской ССР протяжённостью 480 километров прикрывали войска Одесского военного округа.
В приграничных районах находилось 364 700 человек, 950 самолётов, 769 танков, 5554 орудия и миномёта.
После получения директивы из Москвы о приведении войск в боевую готовность, в первом часу ночи 22 июня 1941 года они были подняты по тревоге. Часть сил прикрытия ещё раньше заняла позиции на границе, 20-21 июня по запасным аэродромам была рассредоточена авиация, штаб округа занял оборудованный полевой командный пункт под Тирасполем. Эти меры не позволили противнику застать войска округа врасплох.
В первый день войны на базе округа была создана 9-я отдельная армия (на правах фронта) с подчинением Юго-Западному фронту, которая спешно стала занимать оборону по рубежу реки Прут.
Советским войскам противостояли 11-я немецкая армия (командующий — генерал-полковник Ойген фон Шоберт), 3-я румынская и 4-я румынская армии, 4-й немецкий авиационный корпус.
Всего в состав войск противника входило около 690 000 человек, из которых 370 000 немецких войск, до 800 самолётов, 60 танков, 6000 орудий и миномётов.
Эти войска находились в оперативном подчинении командующему группой армий «Юг» Герду фон Рундштедту. Руководство румынскими войсками осуществлял лично армейский генерал Ион Антонеску.
По плану операции «Барбаросса» их действия носили сковывающий характер. Переход в решающее наступление планировался после того, как группа армий «Юг» добьётся успеха на направлении главного удара по территории Украинской ССР.
Боевые действия начались на рассвете 22 июня 1941 года.
Румынско-немецкая авиация нанесла бомбовые удары по городам, аэродромам и военным объектам.
Штурмовые группы румын форсировали реку Прут и пытались захватить мосты и плацдармы.
В течение 22—23 июня было захвачено пять плацдармов, разгорелись ожесточённые бои по их уничтожению. Уже к 25 июня четыре плацдарма были ликвидированы, румынские войска смогли с большим трудом удержать только один плацдарм в районе Скулян.
Более того, 25 и 26 июня советская Дунайская военная флотилия совместно с действовавшими в устье Дуная сухопутными войсками сумела провести успешную высадку Дунайского десанта, форсировать Дунай и занять на румынском берегу крупный плацдарм (76 километров по фронту).
25 июня советским командованием был создан Южный фронт (командующий — генерал армии Иван Владимирович Тюленев) в составе 9-й и 18-й армий (командующий — генерал-лейтенант Андрей Кириллович Смирнов). В состав 18-й армии входили 17-й стрелковый корпус, 55-й стрелковый корпус, 16-й механизированный корпус, 10-й укреплённый район. Управление фронтом было создано на базе штаба Московского военного округа, штаб оказался абсолютно незнаком с театром военных действий и с подчинёнными войсками, прибытие штаба на фронт и приём войск под командование неоправданно затянулись. Это сразу отрицательно сказалось на руководстве войсками. Во многом из-за возникшей неразберихи в советском командовании, румынские войска сумели значительно расширить плацдарм в районе Скулян и до 30 июня захватить два новых плацдарма.
Успешное развитие наступления немецких войск на территории Украинской ССР позволили румынско-немецким войскам приступить к решению задачи по разгрому советских войск в Молдавской ССР.
Командующий немецкой группой армий «Юг» генерал-фельдмаршал Герд фон Рундштедт 24 июня приказал командующему 11-й армией с утра 2 июля начать операцию по прорыву советской обороны, ударами 11-й немецкой армии и румынских армий в направлении Винницы во взаимодействии с 17-й армией окружить и уничтожить основные силы южного и западного крыла Юго-Западного фронта. Основной удар должен был наноситься с плацдарма из района Скулян. Командующий Южным фронтом И. В. Тюленев полагал, что немецкое наступление начнётся на 100 км севернее, на могилёв-подольском направлении.
В связи с тем, что к 30 июня немецкие войска глубоко охватили главные силы Юго-Западного фронта, Ставка Верховного Главнокомандования отдала приказ на отвод войск из Львовского выступа на линию укреплённых районов вдоль старой государственной границы 1939 года. Одновременно генералу Тюленеву было приказано прикрыть отход Юго-Западного фронта и с 6 июля отвести правый фланг 18-й армии в Каменец-Подольский укреплённый район, который упорно оборонять. Таким образом, переход немецко-румынских войск в наступление совпал с передвижением немногочисленных советских войск, что усугубило неблагоприятное развитие событий.
К началу наступления советский Южный фронт состоял из 15 стрелковых, 3 кавалерийских, 6 танковых, 3 моторизованных дивизий. Немецко-румынские войска насчитывали 7 немецких пехотных дивизий, 13 румынских пехотных дивизий, 9 румынских бригад.
Утром 2 июля 1941 года немецко-румынские войска перешли в наступление, нанося главный удар в направлении Яссы—Бельцы силами двух немецких армейских корпусов, а вспомогательный удар — на Могилёв-Подольский силами немецкого армейского корпуса и румынского кавалерийского корпуса.
Концентрация вражеских войск в этом районе осталась незамеченной советской разведкой — достаточно сказать, что удар двух пехотных дивизий и кавалерийской бригады пришёлся по одному советскому стрелковому полку. На другом направлении наступала ударная группировка в составе четырёх пехотных дивизий.
Уже в первый день советская оборона на реке Прут была прорвана на глубину 8-10 километров. На следующий день прорыв был углублён до 30 километров. 5 июля были заняты Черновцы. Наспех организованный контрудар силами механизированного корпуса и стрелковой дивизии, а также разрозненные действия советской авиации успеха не принесли.
5 июля командующий Южным фронтом Тюленев приказал отвести войска за Днестр и занять там оборону по линии укреплённых районов. При этом Тюленев докладывал в Москву, что против его войск действует не менее 40 пехотных, 13 танковых и моторизованных дивизий (фактически действовало 20 дивизий, все — пехотные).
Поскольку приказ был отдан без согласования со Ставкой Верховного Главнокомандования, последняя 7 июля отменила его, приказав перейти в контрнаступление и отбросить противника за Прут. Отвод был разрешён только правому флангу примыкавшей к Юго-Западному фронту 18-й армии, фактически уже открытому для действий врага. При этом, ставя фронту задачу на контрнаступление, Ставка приказала ему передать на Юго-Западный фронт один стрелковый корпус, два механизированных корпуса, две стрелковые дивизии, одну артиллерийскую бригаду. Тем самым, советское командование лишило запланированное им контрнаступление шансов на успех.
Выполняя приказ, утром 8 июля 48-й стрелковый, 2-й механизированный и 2-й кавалерийский корпуса генералов Р. Я. Малиновского, Ю. В. Новосельского и П. А. Белова атаковали противника в полосе 9-й армии. Жестокие встречные бои продолжались до 10 июля. Не имея возможности отбросить противника за Прут, советские войска смогли задержать наступление 11-й немецкой и 4-й румынской армий. Это позволило советской 18-й армии в полном порядке отвести свои войска и занять Могилёв-Подольский укреплённый район.
Явно переоценив силу и значение советского контрудара, командующий немецкой 11-й армией генерал Ойген фон Шоберт затребовал у генерал-фельдмаршала Рундштедта передышку в наступлении на Винницу. Соответствующее разрешение было получено, но Шоберту было приказано решить задачу по очищению от советских войск территории Молдавской ССР.
В дальнейшем до конца июля советские войска вели упорные оборонительные бои в Молдавии, организованно отводили свои силы на рубеж Днестра и занимали там оборону. К 16 июля был оставлен и благополучно эвакуирован советский плацдарм на Дунае, 16 июля оставлен Кишинёв, 21 июля — Бельцы.
В период румынской оккупации Молдавской ССР с 26 июля 1941 года по 26 августа 1944 года происходило массовое преследование и уничтожение евреев и цыган. На оккупированной территории в так называемой Транснистрии были созданы гетто и концлагеря, в которых было уничтожено или умерли от голода, холода и болезней более 300 тыс. евреев и 50 тыс. цыган.
В современной Молдове эта тема является поводом для дискуссий, поскольку националисты отрицают геноцид, либо возлагают вину за него на самих жертв.
В целом, ценой неимоверного напряжения положение на Южном фронте удалось временно стабилизировать. В ходе операции советские войска отошли на 60—80 километров, оставив Молдавию и Северную Буковину. Основная часть промышленного оборудования и материальных запасов были эвакуированы.
Оборона советских войск в Молдавской ССР, в отличие от советских республик Прибалтики и Белорусской ССР, сохранила устойчивость, однако, основной причиной этого стала небольшая численность противостоящих немецко-румынских войск и их низкая активность. Когда в августе—сентябре 1941 года немецкое командование перенесло тяжесть боевых действий против Южного фронта, катастрофическое для советской стороны развитие событий не заставило себя долго ждать (Тираспольско-Мелитопольская оборонительная операция).
Действия ВВС Южного фронта отличались высокой активностью: удары наносились по переправам и скоплениям войск врага. Было организовано несколько мощных налётов на нефтепромыслы в Плоешти для затруднения снабжения войск врага горючим, с достаточно скромными результатами.
Взаимодействие же с мощным Черноморским флотом ВМФ СССР, господствовавшим на Чёрном море, практически отсутствовало — флот весь июнь и июль 1941 года решал свои узкие задачи: авиация флота бомбила Констанцу и базы речной румынской флотилии, было предпринято несколько набеговых операций на румынское побережье (в одной из которых 26 июня 1941 года был потерян лидер эскадренных миноносцев «Москва»). Активное взаимодействие фронт имел только с Дунайской флотилией.
Потери войск советского Южного фронта составили 8 519 человек безвозвратно, 9 374 человек — санитарные, 17 893 человека — общие.
По румынским сообщениям, называется совершенно фантастическая цифра потерь советских войск — 80 000 пленных. Общие потери румынских войск составили за июль 1941 года около 23 000 человек, немецкие потери неизвестны. Кроме того, общие потери румынской армии в июне 1941 года составили до 8 000 человек, советские потери за этот же период неизвестны.